2022年12月，日本國家兒童健康與發展中心先進醫學科學部（Division for Advanced Medical Sciences, National Center for Child Health and Development）  的研究人員Shin Enosawa 在行業期刊J Clin Med. （臨床醫學雜志）上發表了題為Clinical Trials of Stem Cell Therapy in Japan: The Decade of Progress under the National Program（日本干細胞治療的臨床試驗：國家計劃下的十年進展）的研究報告，報告主要內容概述如下：

干細胞療法是當前醫學科學中的一個世界性話題。各種療法已根據其有效性獲得批準并投入實際使用。在日本，與研發相關的干細胞療法（通常稱為再生醫學）一直由政府主導。國家計劃始于2002年，自2011年以來，對向臨床試驗過渡的支持一直在加速。

在臨床前研究預算中接受的最初18個項目中，到目前為止，有15個項目已經開始了臨床試驗。這些包括移植從人誘導多功能干細胞 （iPS） 分化而來的視網膜、**和多巴胺生成細胞，以及從人胚胎干細胞 （ES） 細胞分化的肝細胞樣細胞。日本干細胞研究的顯著特點是使用iPS細胞。還建立了一個國家框架，以實現最終目標：健康保險覆蓋面。現在，保險涵蓋用于修復和恢復受損皮膚、關節軟骨和中風的細胞移植療法，以及從國外引進的療法，例如用于移植物抗宿主病的同種異體間充質干細胞和嵌合抗原受體-T （CAR-T） 細胞療法。

本文重點討論了日本干細胞治療臨床試驗的過去和現狀，重點討論了國家計劃下的進展。

 ▲表1 實現再生醫學的研究中心網絡計劃的前3年內通過的初期臨床前研究項目一覽表2011年開始的項目屬于實現再生醫學的高速公路計劃

干細胞治療臨床試驗的社會框架

• 立法

2014年，日本通過了修訂后的《關于確保包括藥品和醫療器械等產品質量、有效性和安全性的法律》（1960年8月10日第145號法案），其中增加了兩個新類別：再生醫學產品和基因治療產品。

再生醫學產品包括目前的人體體細胞干細胞和人體體細胞加工產品，引入了有條件和有時限的批準制度。這個制度的目的是在產品被認為有效時就能應用于患者，因為確定再生醫學產品的有效性通常需要時間。一旦獲得批準或有條件和有時限的批準，使用這些產品的醫療治療將由醫療保險覆蓋。

2014年還頒布了《再生醫學安全法》（2013年11月27日第85號法案），根據此法，日本厚生勞動省審查了之前在國家倫理指南下受管制的再生醫學臨床研究的所有協議。胰島移植首次根據這項法律進行了手術，并在2021年完成數據評估后，該程序獲得了授權并被醫療保險覆蓋。

• 日本醫學研究開發機構（AMED）

       日本醫學研究開發機構（AMED）成立于2015年，作為在醫學領域促進研究開發和向商業化過度的總部發揮著核心作用。原先由厚生勞動省、文部科學省和經濟產業省**分配的臨床定向研究和開發的預算現在由AMED進行分配。AMED還負責規劃已批準的研究項目以確保它們得到順利執行。

•  iPS細胞儲備項目

iPS細胞在干細胞治療中的優勢在于可以使用自體iPS細胞，避免了同種異體免疫排斥的問題。然而，建立iPS細胞系非常耗時且昂貴，尤其是建立符合良好生產規范（GMP）的臨床級iPS細胞系。

此外，一個成功的iPS細胞系的獲得受個體供體差異的影響，包括年齡。因此，實現再生醫學的研究中心網絡計劃轉向使用特制的自體iPS細胞的異基因iPS細胞系。

iPS 細胞庫存項目旨在從人類白細胞抗原 (HLA) 單倍型純合的人中產生一系列 iPS 細胞系 。就HLA-A、HLA-B和HLA-DR而言，這些純合細胞的相容性比雜合細胞更廣泛，140個同源單倍型系將覆蓋90%的日本人口。

雖然這些細胞在次要組織相容性抗原中仍然是同種異體的，但排斥反應被認為是輕微的。目前，GMP安全的同型單倍型iPS細胞系用于臨床前研究，這些研究處于臨床試驗范圍內的中晚期階段。

從臨床前項目過渡到臨床試驗

表2顯示了從表1所示項目中得出的臨床試驗列表。所有與體干細胞相關的項目都已經啟動，部分成果已經發表。該項目涉及關節軟骨的修復從略有不同的角度有四個附屬試驗 (1-1，1-2，1-3和1-4）。同樣，涉及角膜和**再生的項目分別制定了四個和三個協議。這里列出的臨床試驗是在上述兩項法律于2014年頒布后開始的，在此之前也有一些類似的臨床研究是在國家倫理指導下進行的。

至于iPS細胞和ES細胞，13個項目中有10個已經開始臨床試驗。盡管與體干細胞相比，iPS和ES細胞的項目有些落后，但首次人體試驗進展順利。

最先進的是視網膜再生試驗，兩例自體iPS細胞和五例異體iPS細胞的結果已經發表。最初的計劃是用自體iPS細胞設計的，但是由于iPS庫存計劃的開始，臨床試驗轉向用同種異體iPS細胞。因此，自體誘導多能干細胞的試驗在兩個病例完成后完成，而目標樣本容量為5個。

另一個值得注意的臨床試驗是Okayama大學醫院的Hidemasa Oh為患有致命先天性**病的新生兒進行的自體**細胞移植。他的策略是將從新生兒**成形術中移除的組織中分離出的患者自身細胞移植到**組織中。臨床試驗在Clinical Trials.gov上注冊。作為TICAP預期階段1，Perseus隨機階段2，ABlon階段3隨機多中心臨床試驗和TICAP-DCM研究。

▲表2 來自表1中臨床前項目的臨床試驗列表

批準的干細胞療法

      隨著修訂后的《藥品和醫療器械等產品的質量、有效性和安全保障法》的實施，已有13種細胞加工產品獲得批準（表3）。所有產品均基于體細胞或體干細胞的使用，而不是iPS和ES細胞的使用。                    

▲表3 根據藥品醫療器械等產品的質量、有效性、安全性保障法，日本政府批準的再生醫療產品一覽表

Japan TissueEngineering是日本細胞療法發展的先驅公司，擁有兩種已被批準的產品JACE和JACC，已被開發為自體人工皮膚，用于嚴重熱燒傷和軟骨缺損。這兩種產品分別于2007年和2012年首次獲得批準，并于2012年作為醫療器械獲得批準，當時未經修訂的法案沒有再生醫療產品的批準類別。在擴大適應癥的重新審查后，兩者都被指定為人類成體干細胞加工產品。

國外開發和引進了嵌合抗原受體-T(CAR-T)細胞產品和用于異基因造血干細胞移植后急性移植物抗宿主病的細胞藥物TEMCELL。該法案修訂后，2015年，TEMCELL和Heartsheet成為第一批被批準為再生醫療產品的產品。HeartSheet是在熱響應水凝膠上培養的自體骨骼成肌細胞的細胞片。將這些片材應用于缺血性心力衰竭患者的**表面，以誘導壞死心肌組織的血運重建。Nature 在一篇社論中討論了 HeartSheet 的有條件批準。已批準7例，預計增至60例。社論提出現階段是否可以向患者征收醫療費用。希望盡快與 iPS 細胞來源的心肌細胞片一起確定其有效性。

干細胞治療的下一代研究

臨床前研究進展穩定。LOTUS或DREADDs等基因的轉移增強了使用人iPS細胞衍生的神經干細胞修復脊髓損傷的能力。除了中樞神經系統外，還報道了使用生物三維打印機和無異種介質進行周圍神經再生的有效干細胞治療。

使用干細胞治療*臟和肺部的方法也在取得進展。將豬*移植到猴子體內需要強烈的免疫抑制，但胎豬*在臨床適用的較溫和的免疫抑制下存活。移植的*臟由宿主血管形成血管，這可能作為胚胎器官的互補位點。*臟前體組織，輸尿管芽，是由人類 iPS 細胞產生的。

人iPS細胞衍生的肺祖細胞成功整合到小鼠肺中。此外，通過結合軟骨、間充質和平滑肌分化，在體外創建了人類氣管組織。干細胞治療的一個新方面是其在腦腫瘤治療中的應用。膠質母細胞瘤的特征是彌漫性浸潤到正常大腦中。表達自殺基因的人iPS細胞具有更高的腫瘤營養遷移能力和抗腫瘤作用，表明基于iPS細胞的治療侵襲性膠質母細胞瘤的潛力。

誘導組織特異性干細胞（iTS）和牙髓細胞是獨特的、有前景的治療細胞。與iPS細胞類似，iTS細胞是由重編程因子的瞬時過度表達產生的，但由于表觀遺傳記憶，它們仍然具有對原始細胞的分化方向性。iTS細胞沒有表現出完全的多能性，但具有極好的分化方向性。神經嵴來源的牙髓細胞作為干細胞來源引起了人們的關注。那些從乳牙和年輕智齒獲得的細胞被認為具有較少的倫理問題和較高的干性。這些研究將在未來十年應用于臨床試驗。

總結

總之，日本自 2011 年開始實施的一項支持干細胞療法向臨床實踐過渡的國家計劃，18 個初始項目中的 15 個已開始臨床試驗。除了研究預算外，還建立了社會框架，如立法、研究總部和iPS細胞庫。目前有13種批準的細胞加工產品。細胞治療不僅要面臨有效性的評判，還要面臨經濟效益的評判。在過去的十年里，再生醫療產品發展到商業化的社會基礎設施與全球協調一起建立起來。希望在不久的將來能在這個平臺上創造出更好的產品。